特约专栏| 2022年9月16日

与学术界合作开发靶向免疫介导疾病的药物

作者:George Vratsanos,医学博士,和Luke Devey,医学博士,博士,杨森免疫学

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在药物开发的早期阶段,有许多关键的决定需要做出,这些决定必须由对疾病生物学的深刻洞察来决定。随着医学科学的快速发展,重要的是要承认,指导这些决策的全部专业知识不可能在一家公司内找到,这是一种既谦卑又鼓舞人心的认识。因此,学术界和产业界之间深入而持久的合作关系可以是无价的:双方为一个共同的使命带来互补的资源和专业知识,将新的科学进步转化为新的治疗方法。

去年,杨森生物科技和牛津大学建立了制图学合作,通过创建表达基因和蛋白质的细胞地图,了解驱动不同免疫介导性炎症疾病的致病途径的异同。我们的目标是在分子、细胞和途径水平上更好地了解疾病,从而能够确定新的可操作的治疗靶点。此外,在制图学的合作中,Janssen和Oxford正在使用最新的技术来解剖哪种类型的病人——从生物学角度来说——对靶向治疗的反应最好,这种方法通常被称为精确医学。在这篇文章中,我们描述了我们如何与牛津大学的合作者密切合作,利用最新的技术来建立一个系统的知识库,以支持药物发现和开发的决策。

到目前为止,合作取得了哪些成就?

Janssen-Oxford Cartography的合作是药物开发中一个独特的共同创造模式,产业界和学术界的同事相互合作,设计严格和创造性的实验。詹森团队与牛津大学的医生和科学家组成了一个联盟,为一个独特的数据体做出贡献,我们称之为疾病“地图集”。在开展这项工作的过程中,从招募患者到开发新的分析方法,无论是在实验室还是在计算上,都面临许多挑战。

到目前为止,该团队已经为加快我们在细胞和分子水平上对人类疾病病理生理学的理解奠定了基础,提供了发现新的药物靶点的潜力,建立新的生物标志物签名,并为确定Janssen疗法在开发或市场上的新用途或适应症创造了可能性。

我们的范围很广:在2021年启动的第一阶段,制图学涵盖了所有免疫介导性炎症疾病。这个开创性的模型被证明是如此成功,我们与牛津大学的战略制图合作已经取得了成功扩大第二阶段将涵盖四个治疗领域的额外疾病:传染病、疫苗、肿瘤学和神经科学。这些领域将利用原始项目中建立的基础设施,以一种有效的多方面方法解决知识缺口。制图合作项目将使我们能够了解基于细胞组织的网络,跨越多种疾病和器官,并将它们与血液中的疾病和器官联系起来。这些单细胞数据集将得到额外的多组学数据的补充,如血清蛋白质组学和大块RNA和DNA序列,创建一个跨器官图谱,可用于额外的多层分析。该项目建立了一个独特的研究生态系统,在该系统中,杨森和牛津大学的科学家可以跨学科合作。

随着数据被整合到细胞地图中,我们的愿景是建立一个在网上资源来早期验证治疗靶点,并发现生物标志物和患者群体的机制层。生成的数据是全面而复杂的。来自Janssen和牛津大学的计算生物学家可以从数据集中获得新的见解,并解决目标途径、疾病和特定患者群体的问题,允许在我们的研发管道中对药物进行权宜之计的决策。随着来自多个治疗领域的疾病图谱的持续增长,这可能使我们能够比较不同疾病的关键机制的相关性。

新的单细胞技术揭示致病途径

下一代测序技术、微创活检技术和计算生物学的进步使科学家能够建立单个细胞的深度图谱。Janssen和牛津大学的科学家们通过合作创建了详细的基因和蛋白质的细胞地图,使用了一种名为“转录组和表位的细胞索引测序(CITE-Seq)”的新技术。1

CITE-Seq能够测量细胞表面蛋白以及单细胞RNA测序,以发现活跃在细胞中的致病途径。然后,一种新的计算方法将细胞蛋白质组学和转录组学集成到一个高效的单细胞读数中。CITE-Seq提供了疾病状态的详细视图,能够洞察单个细胞内的病理过程,甚至这些细胞之间相互作用的异常情况。牛津大学在使用这一开创性技术方面有着出色的记录,而与Janssen的合作代表了对各种疾病的洞察,从而支持制药公司的决策。

CITE-Seq技术也被用于一项新的早期临床试验,以了解关节炎治疗加速计划(a - tap)中新疗法的确切作用机制。

A-TAP:合作翻译临床生物学小说

在肯尼迪风湿病研究信托基金的资助下,A-TAP汇集了伯明翰大学和牛津大学、英国7个国家卫生服务(NHS)合作伙伴和工业界,以炎症疾病的根本原因为基础,共同开发免疫介导炎症疾病的治疗方法。

A-TAP是杨森免疫学首次与学术伙伴合作进行早期临床试验,以确定一种途径如何对几种疾病起作用。在一项由贝叶斯细胞结果驱动的临床试验中,我们正在检查程序性细胞死亡受体-1 (PD-1)激动剂单克隆抗体抗三种适应症-类风湿关节炎(RA),溃疡性结肠炎(UC)和Sjögren 's综合征(SS)。在这种情况下,可以在新疗法前后提取样品进行CITE-Seq分析,以详细了解药物如何改变目标组织中的疾病生物学。通过将这些跨疾病的研究一起进行,将有可能更有效地统一和分析这些数据,而不是由一组不同的小型个体合作进行。

实现互利共赢和共同目标

为了成功地解开免疫介导性炎症疾病的分子驱动因素,学术界和产业界必须共同努力找到解决方案。我们的学术合作伙伴有广泛的临床足迹:他们接触到的患者使我们能够跨越各种不同的疾病,并打破不仅是长凳到床边的竖井,而且是床边到床边的竖井,跨专业的竖井。他们在开创新的实验室技术和新颖的计算方法方面也有良好的记录,使我们能够更好地分析个体疾病的分子驱动因素。我们还受益于接触免疫学领域的一些最重要的专家,他们为我们的合作带来了宝贵的科学见解和想法。

作为行业合作者,我们为合作伙伴提供药物开发过程的见解,以及新颖的科学见解如何支持制药公司的决策。这些合作也为一系列发表的研究提供了可能。我们将一起设计和进行研究,分析和解释数据,我们希望这些数据将在为患者提供新药方面取得新的突破。

我们的创新制图和A-TAP合作模式证明了伙伴关系的互利价值和在我们加快发展分子靶向免疫疗法的共同目标中取得的有意义的成果。最终,我们的目标是使临床医生能够以正确的剂量用正确的药物治疗正确的患者,从而导致缓解或潜在的治愈。

参考

  1. M.斯托克修斯,C.哈费迈斯特,W.斯蒂芬森。et al。单细胞中同时测定表位和转录组。Nat方法865 - 868(2017)。https://doi.org/10.1038/nmeth.4380

关于作者:

George Vratsanos,医学博士,是Janssen Research & Development有限责任公司免疫学治疗领域转化科学和医学(TSM)副总裁。在加入Janssen之前,Vratsanos曾担任诺华免疫学和皮肤学特许经营的执行全球项目主管。在此之前,他领导了罗氏自身免疫疾病的临床开发,是转化医学的领导者。作为一名风湿病学家,Vratsanos在纽约大学获得了医学博士学位,并在耶鲁大学完成了风湿病/免疫学博士后奖学金。他拥有哥伦比亚大学生物医学工程学士学位和硕士学位。跟着他在LinkedIn

Luke Devey,医学博士,博士,是Janssen Research & Development, LLC免疫治疗领域的副总裁和转化科学负责人。2020年5月,他被牛津大学授予免疫学客座教授的头衔。此前,Devey担任Celgene公司的执行董事、早期发现生物学主管。在加入Celgene之前,他曾在GSK担任转化医学高级总监5年。Devey在牛津大学获得医学学士和外科学士学位(BMBCh),并获得生理科学硕士学位,在伯明翰大学获得医学博士学位,在爱丁堡皇家外科学院获得MRCSEd学位。跟着他在LinkedIn