特约专栏| 2022年2月1日

FDA建议检查可注射产品的可见微粒

通过马克Durivage质量系统合规有限责任公司

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FDA的药物评估和研究中心(CDER),生物制剂评估和研究中心(CBER)和兽医中心(CVM)最近发布了指导草案-可注射产品可见微粒的检验以供公众评论之用。

本FDA指南旨在制定和实施基于风险的整体可见颗粒物控制方法,包括产品开发、生产控制、目视检查、颗粒物识别、调查和旨在评估、纠正和预防可见颗粒物污染风险的纠正措施。

FDA澄清“会议适用于美国药典(USP)单凭药典标准通常不足以满足当前可注射产品生产良好生产规范(CGMP)要求。”

可注射产品一般是指可注射的人类药物或动物药物,包括作为组合产品组成部分的药物或生物产品,如预先填充到注射器中的药物或生物产品。

微粒是指可移动的、不溶解的颗粒(金属、玻璃、灰尘、纤维、橡胶、聚合物、模具、降解物沉淀物),而不是无意中出现在可注射产品中的气泡。微粒可分为三类:固有微粒是指具有先天产品特性的微粒;固有微粒是源自制造设备、产品配方或容器系统的微粒;而外源性微粒是源自制造环境并与制造过程无关的微粒。

微粒污染引起的不良事件取决于给药途径、患者人群的性质以及微粒本身的性质。涉及被可见微粒污染的可注射产品的严重不良事件包括感染和静脉和动脉栓塞;内脏器官的镜下栓塞、脓肿和肉芽肿;还有静脉炎,炎症反应,肉芽肿,注射部位感染。

FDA建议制造商在制定质量目标产品概况和建立适当的控制策略和可见颗粒物接受标准时,应考虑临床风险因素,包括患者年龄、个人或家族血栓形成史、重大手术史、癌症、创伤、潜在感染、自身免疫疾病、糖尿病相关晚期血管炎、肥胖和吸烟。

在产品开发过程中应进行风险评估,以限制临床风险。在风险评估期间,制造商应确定可能污染可注射产品的可见颗粒物的类型和来源,并确定适当的分析方法来监测这些颗粒物和缓解战略,以防止它们出现在最终产品中。

FDA强调在生产过程中建立质量(预防)的重要性,从开发阶段开始,在扩大生产、工艺确认研究和商业生产中继续,而不是依赖于生产过程中的下游调整和检查来检测颗粒污染。持续的过程监测,以确保过程在控制中,也是必不可少的,以防止颗粒污染。

检查技术

制造商应定义和记录检验过程的程序,包括如何执行产品检验、统计抽样计划、验收和拒绝标准,以及评估检验结果。这些程序应作为变更控制过程的一部分进行评估,当批大小发生变化,生产工艺发生变化,或条件发生变化,包括原料和包装配置。此外,应建立强有力的基于能力的培训计划,以确保检查员能够正确区分污染和非污染产品。

FDA要求制造商“在最终容器中检测到可见颗粒物的可能性最大的阶段”进行100%的检查,并“确保所使用的设备和进行视觉检查的物理环境的设计,最大限度地减少检查过程中的可变性和可检测性。”

检查可以手动进行,也可以使用一系列自动检查技术。

对于人工检验,检验站应按人体工程学设计,使检验人员感到舒适,有一个或多个纯色的背景,如黑色和白色,以提供足够的对比,并允许最大程度的可视性的产品内容。在确定理想的光强(流明)时,制造商应考虑容器的颜色、大小和形状以及产品特性。检验员的视力要求应记录为20-20视力或修正为20-20视力,以确保检查过程的一致性。手工检验程序应由计量器具研究支持,以确保检验过程的一致性。

半自动检查利用机器以恒定的速度旋转产品,以指定的距离和速度经过检查员的视野。不合格品用机械或手工清除。半自动检测设备应该在特定的小瓶转速和皮带转速下进行适当校准和合格。照明也应该是合格的,以允许准确的人类检测缺陷产品。半自动化的检验系统应由计量器具研究支持,以确保检验过程的一致性。

自动检测技术(高速工业摄像机、可见二极管阵列、x射线、近场雷达、紫外线和近红外光谱)利用各种波长的光和传感器来检测注射产品悬浮液中的微粒,对于这些悬浮颗粒,视觉检测并不完全有效。自动检测技术也可能更有能力检测不透明产品和容器中的微粒。自动检查系统应经过合格/验证,以确保其适合于预期用途,并确定可检测颗粒物的下限。此外,应该定期对自动检查系统进行检查,以确保它们使用已知的“边界”样本正常运行。

100%检验后,厂家应采用统计上有效的抽样计划,验证的检验方法和适当的验收标准,以确保每批符合预先确定的标准。

质量保证和不符合

过程性能,持续的过程监控产品质量结果应提供识别问题和确保过程控制的信息。趋势微粒污染、新型微粒的识别或超过警戒或行动限制的微粒可能表明产品或工艺设计存在缺陷。此外,上市后监测数据可用于评估过程性能和控制。

制造商被要求调查通过检查过程、质量测试、投诉和批故障发现的质量差异。调查应确定微粒并对其进行分类(内源性或外源性),因为某些类别的微粒的存在可能表明GMP问题或无菌失效。调查可能导致收紧取样计划(增加检查),检查颗粒以了解其来源,并评估批放行的影响。调查应确定变异的来源,并确定适当的纠正措施和预防措施。

该指南很好地规划了期望,并将期望与监管要求联系起来。公众对指引文件的意见将被接受到2022年2月15日。

关于作者:

马克·艾伦Durivage曾是一名实践者、教育家、顾问和作家。他是Quality Systems Compliance LLC的管理首席顾问,ASQ研究员和SRE研究员。他在锡耶纳高地大学获得计算机辅助加工学士学位,在东密歇根大学获得质量管理硕士学位。他拥有多个认证,包括CRE, CQE, CQA, CSQP, CSSBB, RAC (Global)和CTBS。他写了几本书,可通过ASQ质量出版社,发表文章质量进步他经常为“生命科学连接”撰稿。Durivage居住在密歇根州的兰伯特维尔。请随时给他发邮件有任何问题或意见。