特约专栏| 2022年9月26日

制药工艺验证:最初的结论往往具有欺骗性

迈克尔·拉特利奇,通内尔咨询公司

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作为一名制药顾问,我有观察制药工艺验证结果的幸运和不幸的经历。在这篇文章中,我将提供对两个最近的工艺验证问题的见解,这些问题本可以通过增强的开发方法和对关键材料属性和关键工艺参数的影响的更大理解来避免。这两个过程都被认为是成功验证的,并被提升到商业生产需求,这时过程就出现了问题。一个工艺问题围绕着设备等效性,而第二个工艺显示了材料和剂量强度的变化。每一种情况都需要独特、耗时和昂贵的干预措施,以实现真正可行和可控的过程。

1.案例研究:设备问题

第一个产品是通过几个不同强度的连续制造过程制成的。该公司对其他药品使用相同的生产技术,所有的过程已经并将继续成功验证。该公司需要额外的制造能力,并安装了一条新的生产线,使用与其他经过验证的生产线使用的相同的设备、型号、规格和标准。新生产线是合格的,产品和过程在新区域“成功”验证。在生产投产量的两周内,新生产线开始出现比其他生产线更多的工艺中断。中断导致了测试和发布限制。操作问题从泵的进给量到过多的产量损失不一而足。产品质量没有受到影响,因为有缺陷的材料很容易从可接受的材料中分离出来,但良率损失显示了工艺能力和控制的缺乏。

发生了什么导致过程变得不稳定(不是坚固的或健壮的)?首先,设备,特别是流量泵,是不相同的,即使来自同一制造商的相同的设备规格是强制的和演示的。其次,生产线的扩大需要更多的操作人员,没有足够的合格操作人员来运行所有现有和新的生产线。该工艺高度依赖于操作者和设备。怎样才能避免这些问题呢?

设备应该在较长一段时间内,并在正常的操作条件下(常规人员和跨多个班次)进行调试。操作人员知道如何通过视觉、声音和感觉来保持操作线的运行,因此拥有合格的操作人员对于将设备保持在预期的操作范围/参数内至关重要。我的建议是,在一个连续的操作环境中(连续7天多班),使用高资质操作人员和低资质操作人员的混合执行多个(10个以上)批次。确保设备和材料与日常生产使用的是同一等级。了解有问题的区域和设备在哪里,并采取预防措施,尽量减少材料、设备和人员的变化。不要认为“以牙还牙”的设备会有相同的表现,即使是同样的产品。

2.案例研究:材料和剂量强度的变化

第二个例子是使用多个子过程(三粒制粒和混合)的制造过程,这些子过程随后被组合成主混合,然后压缩成咀嚼片。该过程中使用的两种材料是天然产物,这些材料的成分变化(定性和定量)是预期的。验证批次使用单一批次的天然材料生产,主要针对剂量较低的剂型。

研制数据表明,高强度的剂型在制造过程中问题更多,特别是在压缩过程中。由于使用矩阵法成功地连续生产了多个批次,制造商产生了一种虚假的安全感。与后面60个批次的工艺能力相比,前7个验证批次的工艺能力分析显示出戏剧性的逆转(验证批次的PpK[有能力]为1.67,而后面60多个批次的PpK[无能力]为0.33)。

一项详细的调查确定了两种天然材料对性能的影响最大,不同水平的天然材料中的脂肪和蛋白质在压缩周期中不同的压缩力下表现不同。调查还显示,压缩周期对片剂质量的影响与强度成正比。高强度片剂的高压缩力对片剂cqa的有害作用被放大。这些差异显示了批内(开始、中间和结束)、批间和强度之间cqa的可变性。cqa符合规范,但需要额外的测试(S2, L2)来证明可接受的产品质量属性。观察到轮班之间的显著变化,表明这是一个依赖于技术的过程。已观察到天然材料中成分的可变性,并证明在制造其他剂型时存在问题,本应预料到这是这一过程中可能出现的问题。

为了避免“我们有一个经过验证的流程,但没有一个有能力的流程”这样的说法,我的建议是:

  1. 理解来自开发活动的数据告诉您什么,并评估来自开发/转移批次的任何趋势。
  2. 不要依赖于先前接受的概念,如较低强度对控制和能力来说是最具挑战性的,三批关键材料(特别是天然材料)足以证明工艺能力和控制,或所有强度在制造过程中表现相同。
  3. 使用先进的统计模型和多变量分析来了解可变性的来源,以及需要什么控制来最小化这些可变性的影响,以保持过程在控制范围内。
  4. 确保所有设备都符合其预期的用途和范围,并已“磨合”。
  5. 在生产剂型所需的所有班次使用操作人员。

总而言之,如果能通过科学和统计证据证明你们对关键材料和不同制造过程有控制和一致性,那么你们就应该有信心启动正常的生产活动。最佳实践是维护一个运行的统计分析,以演示持续的过程验证,并跟踪和调查数据中任何趋势或变化的来源和原因。

关于作者:

迈克尔·拉特利奇是一名管理顾问特纳咨询.他在生命科学行业有超过35年的经验,包括生物制品、新药、仿制药和设备。他在与众多剂型、给药系统和无菌环境的开发和制造相关的所有技术和科学功能(分析、配方和工艺)方面具有重要的专业知识。他在美国、加拿大和欧洲参与了大多数与药品批准相关的活动。可以通过电话联系到他michael.rutledge@tunnellconsulting.com