特约专栏| 2022年8月31日

用MSC取代MAC/MACO:重新思考如何计算清洗验证限制

由安德鲁·沃尔什;托马斯·奥特曼;拉尔夫巴西;乔尔Bercu博士;阿尔弗雷多Canhoto博士;Andreas Flueckiger,医学博士;Igor Gorsky;杰西卡·格雷厄姆,博士;伊斯特·洛夫辛·巴尔博士;Ovais默罕默德; Mariann Neverovitch; Siegfried Schmitt, Ph.D.; and Osamu Shirokizawa

让我们思考一些——944977064"data-src=

本文讨论清洁验证中最常用的两个术语:最大值允许的结转(MAC或MACO)和Maximum安全结转(MSC)。MAC和MSC都是在对每个拭子或漂洗样品或目视检查的清洗验证接受限度的总体计算中计算出来的初始值。在本文中,我们将演示如何只有MSC采用了监管指南和标准要求的基于风险的清洁验证方法。下面,我们将提供这两个术语的历史发展和这一职位的技术基础。

MAC这个术语在制药行业中已经被广泛使用了很多年。相比之下,MSC一词起源于2018年出版的ASTM E3106标准指南。1虽然这些术语看起来是一样的,似乎有相似的含义,但实际上它们是基于非常不同的哲学概念。不幸的是,由于对这两个术语的混淆、误解和误解,这两个术语现在被交替使用。本文将首先回顾每个术语的起源,然后试图解决与术语相关的混淆,最后介绍MSC的使用原理。

本文将讨论以下四个问题:

  1. 是最大的允许的结转安全?
  2. 是最大的安全结转安全?
  3. 是最大的允许的结转允许的?
  4. 是最大的安全结转允许的?

最大允许结转

虽然允许的最大结转及其首字母缩写(MAC和MACO)在行业中被广泛使用,但这个术语的起源并不清楚。在另一篇文章中讨论了关于设置清洁验证验收限值的早期想法和0.001剂量限值的起源。2James Agalloco在1992年的一篇文章3.为回答“允许残留多少?”的问题提出了九种选择,但没有提出MAC或MACO术语的概念。著名的和被广泛引用的Fourman和Mullen的文章计算清洁接受限度从1993年4没有提到MAC或MACO,只提供了目前使用的分析极限计算的一些步骤。1998年的另一篇文章将接受限度的计算分为三个步骤;本文没有使用术语MAC或MACO,而是参考了LSP(后续产品中的限制)。5

MAC似乎首次出现在PDA技术报告第29号(TR 29)中。6在1998年的定义部分。TR 29在很大程度上直接来自Agalloco的文章。尽管在1998年TR 29的文本中完全没有提到这个术语,MAC被定义为:

根据安全系数(如1/ 1000)校正后,从一种产品转到另一种产品的不产生治疗剂量的最大数量。

缩写MACO没有出现在1999年的APIC指南中7但是在2000年的版本中出现了。在APIC 2000版本中,MACO的定义是:

从被调查产品中可接受的转移金额(“以前”)。

虽然MAC和MACO都是行业中广泛使用的术语,但可以肯定的是,这两个定义目前都没有被大多数公司使用。大多数公司可能会用类似但不同的方式定义MAC或MACO,如果他们真的要定义的话。

MAC,或MACO,在业界被广泛计算如下:

最大安全携带(MSC)

与MAC/MACO相似,MSC的具体起源从文献中并不十分清楚,它的起源是一个完全不同的术语——安全阈值(STV)。术语STV本身是在ISPE Risk-MaPP(基于风险的药品生产)指南的制定过程中有机增长的8来自另外两个术语:安全限度和安全阈值,这两个术语都是本文作者之一(沃尔什)创造的。

在Risk-MaPP指南制定期间,安全限度和安全阈值首次出现在给FDA和ISPE会议的报告中。作为2005年6月ISPE会议的后续活动,Edwin Melendez (FDA,国家青霉素专家)要求几位演讲者于2006年1月在FDA位于马里兰州罗克维尔的总部提供信息。在这次培训会上,安德鲁·沃尔什在他的演讲中使用了安全极限。9然后在2007年9月的ISPE网络广播中,安德鲁·沃尔什(Andrew Walsh)在演讲中介绍了安全阈值作为“来自ADI”的值。102007年11月,安德鲁·沃尔什在给FDA的报告中也使用了同样的术语。112007年11月,在向NJ-ISPE成员的报告中也使用了安全阈值。122008年6月,安德鲁·沃尔什在华盛顿特区的ISPE演讲中再次使用了同样的术语。13

在这段时间里,沃尔什认为这些术语有些令人困惑,从一些与会者那里收到的问题来看,它们的意义并不十分明确。沃尔什向Risk-MaPP团队的成员征求意见,提出了一个更相关、更容易理解的术语;然而,在2010年Risk-MaPP发布之前,没有建议替换。在《Risk-MaPP指南》第一版出版时,引入了一个新术语“安全阈值”(STV),它的定义也被认为是混乱和不充分的:

“安全阈值是从可接受的每日暴露量计算出来的,是用于确定工艺能力和清洁验证限值的统计分析的上限。”

在ASTM E3106标准的制定过程中,1一个新术语是由ASTM清洁团队引入的aximum安全结转,其目的是提供比MAC更清晰、更简明的定义,并将自己与MAC区分开来。MSC一词首次出现在2011年的一篇文章中14在使用可接受日暴露量(ADE)计算清洁限值时,作为MAC/MACO的替代品。文章中没有明确定义MSC,只是指出MSC是“……相当于Risk-MaPP版本1中的术语STV。”

在2017年发布的ASTM E3106标准中,MSC的定义如下:

残留工艺残留(原料药、清洗剂、降解剂等)转入下一个产品的最大数量不会给病人带来明显的健康风险”(强调)

这个定义是为了说明计算的结转不会给病人带来健康风险结转的金额是安全.然而,这个定义并没有宣称这一数额的结转是允许的以任何方式。

此后,在Risk-MaPP指南的第2版(同样于2017年发布)中,文本中完全没有使用安全阈值,其定义也被删除。对于撤掉它没有任何解释,也没有提出任何替代方案。

上述叙述本身可能需要作出解释和澄清,但最近发布的《加拿大卫生指南0028》强调了本条的必要性,15在同一指导原则中使用了术语“最大允许结转”、“最大安全结转”和“安全阈值”。该指南还新增了两个术语,“最大安全结转限额”和“安全每日阈值”,进一步混淆了所有这些术语。指导意见中没有对这些术语提供任何定义,这表明,就连监管机构也不清楚该行业应该按照哪些术语运营。

MSC的计算方法如下:

请注意,方程2和方程1之间的唯一区别是,基于健康的接触限值取代了有限限度/SF。所有用于分析限值(拭子/冲洗限值)的后续计算都与用于MAC的相同。

在回顾了这一历史背景之后,我们将讨论引言中提出的四个问题。

是最大的允许的结转安全?

不,不一定

2011年的一篇文章首次讨论了这个令人不安的答案,14会上指出,基于治疗剂量的接触限值与药物的危害水平无关,如果污染物具有致畸性、基因毒性/致癌性或致敏性等特征,则可能无法充分保障患者的安全。为了证明这种差异可能有多严重,举了一个例子,一种低危害药物(低剂量阿司匹林)的限值比一种更危险的化疗药物(卡培他滨)的限值要低。然后,文章呼吁使用ADE作为计算清洁验证限制的起点,以确保清洗限度对所有后续产品都是安全的

就在本文之前,在2010年,Risk-MaPP指南介绍了使用ADE作为清洁验证限值计算的起点。在Risk-MaPP指南中,ADE被定义为:

“如果一个人一生中每天通过任何途径接触这个剂量或低于这个剂量,就不太可能造成不良影响。”

这是一个非常严格的限制——病人可能接触到的药物水平每一天为他们的整个生命-不预期会有不良影响。因此,尽管ADE明确规定了患者接触的非常安全的限度,但它在当时引起了业界的担忧,许多以前验证过的清洗过程现在可能达不到这一限度。许多公司抵制实施ADE,抱怨这可能需要大量的重新验证工作。然而,这只需要公司重新审视他们使用非健康的0.001剂量和任意10 ppm值的旧计算,这只不过是一个简单的电子表格练习。对于在共享设施中生产的每一种原料药,甚至不考虑其他污染物,如辅料、清洁剂和降解剂,就需要获得文件化的hbel,也存在阻力。

2014年11月,欧洲药品管理局(EMA)发布了关于hbel的指导方针,14为危害评估专家提供如何设置HBELs的指导。EMA将HBEL定义为与允许每日暴露水平(PDE)相似的水平:

"...如果一个人一生中每天暴露在这个剂量或低于这个剂量的物质下,就不太可能造成不良影响。”

注意,在本指南中,EMA承认ADE和PDE是等价的。

2016年,发表了一项研究,将304 HBEL (ADE)值与几家大型制药公司0.001剂量限值进行了比较。17该研究揭示了一些情况,即以前0.001剂量的限制不够低,并可能对患者构成风险。该研究还揭示了一些情况,即之前的0.001剂量限值比使用HBEL计算的限值低(通常低得多)。

图1显示了这304种药品的最低临床剂量的HBEL值与0.001的比较。这两个值之间的许多差异是如此之大,以至于为了把它们都显示在一张图上,必须在半对数图上绘制出这两个值的比值。这些比率表明,在大约15%的病例中,HBEL低于0.001剂量,包括两例HBEL低于100倍的情况,表明对患者安全的潜在担忧。另一方面,这些比率也表明,在85%的病例中,HBEL是0.001剂量限制的10到100倍,这表明,对于许多药物,0.001的剂量限制已经很大程度上过于保守(10倍至100倍)

图1 -化合物的ADE与相应的1/ 1000(0.001)剂量的比较。数据以HBEL与0.001剂量的比值绘制,即Y轴上的1.00为HBEL等于0.001剂量的点(注:比值必须在对数刻度上绘制,以便在一个图表上得到所有数据,因为比值的值变化很大)。(图表由Ester Lovsin-Barle博士绘制,并得到Walsh等人的许可使用。15注意:该图已从原文中更新,将术语ADE替换为HBEL.)

使用0.001剂量和10 ppm限制计算了这304种产品的MAC值,并根据它们的hbel绘制了相应的MSC值。这些MAC值的比较如图2所示。

图2 - hbel计算的MSC值与0.001剂量和10 ppm计算的MAC值的比较。图由Ovais Mohammad用R创建。

图2中图表的左侧显示,有几种化合物使用0.001 Min计算出的MACs。日剂量(∆)比使用hbel(●)计算出的MSCs高得多(10X到100X),这就是0.001 Min日剂量方法对一些更危险的化合物限制不够的地方。也有四种化合物的替代限制是10 ppm,这些仍然明显高于基于HBEL的MSCs。

基于此评价,不能考虑MAC安全对于所有的产品更换情况,因为它不是基于一个实际的科学。

是最大的安全结转安全?

是的。通过定义。

MSC直接来源于HBEL,因此,患者有望得到保护如果他们一生中每天暴露在这个剂量或以下.MSC计算的基础是专门用于确定结转的级别安全基于基于健康的数据。重要的是要理解和记住HBEL(由合格专家计算),根据它自己的定义,是一个非常严格的限制

是最大的允许的结转允许的?

没有

这个答案主要是基于MAC并不总是安全的这一事实,如前所述。在2011年的一篇文章中也讨论了这一点,其中计算了两种假设产品的假设MAC值,使用它们的低临床剂量、大批次和小批次以及高和低最大日剂量。这些因素的所有可能的组合(23.)进行计算,然后根据它们的MAC值从低到高进行排序(表1)。尽管其中一些组合实际上不会在制造操作中发生,但该模拟旨在演示MAC可以有多么广泛的变化。

表1 -假设MAC值的比较。该表显示了一个假设设施的最低剂量(低剂量= 0.001 mg /高剂量= 500 mg)、批量大小(低剂量= 15 kg /高剂量= 1200 kg)和最大每日剂量(低剂量= 0.05 gm /高剂量= 5 gm)的所有可能组合。表经沃尔什允许修改和使用。12

在某些情况下,仅仅清洗到这些计算限度就会留下大量残留物,而在其他情况下,计算限度可能低于分析能力,无法达到。该分析表明,同一药物化合物的MAC值可以根据下一个药品的批次大小和每日最大剂量变化多个数量级。很明显,MAC计算可能导致过多的结转,这在GMP环境中是永远不允许的。

FDA并没有注意到这个问题,早在2001年FDA内部报告中,这个问题就被作为一个严重的GMP问题提出。18在这次介绍会上,有人说:

该问题涉及为确定产品间结转的清洁限度和验收标准而提出的具体建议,这些建议被称为最大允许结转或MAC限制。这些建议是基于数学公式允许的一部分治疗剂量结转到下列产品的每个剂量单位中。本文的目的是揭示这一建议中固有的严重缺陷,并证明这一点的数学公式自己不能可靠地用于建立验收标准设备清洁。”(作者补充强调)

在这个演示中传达的信息是,仅仅因为行业可以进行计算,得出一个高的限制,并不意味着这是现在在gmp或检查员“允许”的结转。从本质上说,如果可以很容易地防止交叉污染,就不应该允许交叉污染——目标应该始终是尽量减少交叉污染和下一个产品的潜在掺假,而不是“允许”它。

所以MAC已经不考虑了允许的20多年前被FDA检查人员发现的,绝对不应该被考虑允许的今天,再一次,它不是基于患者安全(即,对药物安全的理解)。

是最大的安全结转允许的?

没有

MSC不“允许”的原因与上文“是否允许最大允许结转?”的回答中讨论的原因完全相同。这在2011年的文章中也被讨论过,其中对Maximum进行了相同的分析允许的结转也适用于Maximum安全延滞。所以,虽然MSC可能是“安全的,"不应该考虑"允许,”。

讨论

多年来,关于如何为制药设备的清洁设定限制一直存在着持续的讨论和争论。最早的一篇,如果不是最早的一篇,讨论清洁限度的文章是由山姆·哈德在1984年发表的。19哈德在他的文章中断言:

  • 限制应该是实用而且可实现的通过合理的清洁程序
  • 限制必须是可验证的通过公司现有的分析方法
  • 限制必须是安全而且可接受的并且符合食品中各种物质的残留限量。

许多清洁验证从业者会立即认识到“实用的、可实现的和可验证的”这个短语,它出现在许多文章、会议演示、公司清洁验证政策和总体规划中,包括FDA的清洗过程检验指南.但是清洁验证从业者可能会惊讶地发现安全而且可接受的的要求在FDA的指南中被删除了,不久之后,其他地方也都删除了。为什么”安全而且可接受的不清楚是否包括在内。这一遗漏的原因可能永远不会为人所知,因为主要作者亨利(汉克)阿瓦隆(Henry (Hank) Avallone)已于2008年去世。

虽然在清洁验证界有一些人声称,在FDA在其1993年指南中提到1/ 1000剂量标准后,该标准的使用已经“确定”,但这与事实相差甚远。

FDA 1993年的指南并没有明确支持使用1/ 1000剂量标准。导游说:

“行业代表在文献或报告中提到的一些限制包括分析检测水平,如10ppm,生物活性水平,如正常治疗剂量的1/ 1000,以及感官水平,如无可见残留。”

该声明仅向检查员提供了FDA在1993年根据当时的出版物和报告所知的一些限制,这并不意味着公开接受。然而,应该指出的是,形容词“科学上正当的”和“限度”一词一起被包括在内,这意味着每个制造商应该能够科学地捍卫他们如何选择他们的限度。导游:

“检查的目的是确保任何限制的基础是科学合理的。

因此,FDA的指南明确指示检查员寻找科学的理由对于使用的极限而不是仅仅接受指南中提到的这些极限毫无疑问。

最近,2015年FDA发布了一份问答20.州,

“设备应尽可能地清洁,以合理的方式消除残留安全记录下的极限,不会引起产品质量问题,也不会留下可见的残留物。污染是可以合理避免和清除的从来不被认为是可以接受的。

这些说法可能可以追溯到当代质量倡议,如2006年ICH Q9指南,其重点是患者安全,2010年Risk-MaPP指南的ADE概念和EMA 2014年HBEL指南的PDE概念。

应该理解的是,MAC不仅从未达到100%。”安全的,"它也从来没有真正成为"容许。"虽然基于pde的计算是真正的"安全“现在,它还可能导致本不应该出现的结转水平。”允许,”。这就是MSC与HBEL (PDE/ADE)一起使用的原因。而理科硕士应该被考虑安全的,"不应该考虑"容许。

我们希望并坚决鼓励该行业不再使用术语MAC,而开始使用MSC,并继续朝着真正科学和基于风险的清洁验证前进。此外,MSC应仅被视为一种测量化合物风险水平的工具14使用统计过程控制(SPC)技术从清洁活动中收集的数据中计算控制限度14(见图3),按照21 CFR 211、FDA cgmp和FDA工艺验证指南的要求,21以及EMA指南。22这些SPC限值将被用作未来清洁资质或验证的验收限值。

图3 -用基于hbel的限值和根据清洗数据计算的统计过程控制限值测量的过程能力。在清洗工艺开发或确认运行期间收集的清洗数据与基于hbel的极限进行比较,以确定清洗工艺的工艺能力。工艺能力决定了清洗工艺的风险水平,并可能启动降低风险的活动。清洗工艺开发和确认运行完成后,收集的数据用于使用SPC技术设置清洗工艺控制极限。这种spc派生的清洗过程控制限制是“数据派生的”,反映了清洗过程能够实现什么。在所有后续清洗验证或验证运行中收集的清洗数据将使用这些清洗“数据派生”限制进行评估。注意:当新的数据可用时,这些SPC限制可能会更新。

同行评审

作者要感谢James Bergum博士;加芙克鲁兹博士;马洛里德根那罗;克利斯朵夫Gamblin;Ioanna-Maria Gerostathes;Ioana Gheorghiev,医学博士;Jessica Graham博士,DABT;弘扬李;Ajay Kumar Raghuwanshi;Ersa Yuliza审阅了本文,并提供了深刻的评论和有益的建议。

参考文献

  1. 美国测试和材料学会(ASTM) E3106-18 "基于科学和风险的清洗工艺开发和验证的标准指南“www.astm.org。
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  4. 肠外药物协会,清洁验证考虑要点,技术报告第29号,1998年8月。
  5. 哲学。(2010)。基线®制药工程指南:基于风险的制药产品制造:管理与交叉污染相关的风险指南(第7卷第一版)。坦帕,佛罗里达州:ISPE。
  6. ISPE网络广播2007年9月"介绍ISPE的Risk-MaPP基线指南及其在所有药物中的应用
  7. 基于科学和风险的接受极限方法”。
  8. ISPE报告2008年6月"清洁验证验收限制-过去,现在和未来
  9. 加拿大卫生部:清洁验证指南(GUI-0028) V5, 2021年6月29日
  10. www.ema.europa.eu / docs / en_GB / document_library / Scientific_guideline / 2014/11 / WC500177735.pdf.
  11. 沃尔什、安德鲁、米歇尔·克雷瓦西尔、埃斯特·洛夫辛·巴尔、安德烈亚斯·弗卢里奇格、大卫·g·多兰、穆罕默德·奥维斯(2016)。清洁限度——为什么应该放弃10-ppm和0.001剂量标准,第二部分制药技术40 (8)
  12. 困难,S.W.”清洁程序的验证《制药技术》,1984年5月
  13. https://www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/questions-and-answers-current-good-manufacturing-practices-equipment#5
  14. EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012年4月关于在生产中实施基于风险的交叉污染预防和《关于在共享设施中生产不同药品的风险识别中设置基于健康的接触限值的指南》的问题和回答(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)

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