特约专栏| 2023年1月17日

ASTM E3263药品生产设备和医疗器械残留目视检验标准的修订

安德鲁·沃尔什;托马斯·奥特曼;拉尔夫巴西;Stephane表哥;Delane戴尔;Parth德赛;Boopathy Dhanapal;Jayen Diyora;克利斯朵夫Gamblin;Igor Gorsky; Jove Graham; Reto Luginbuehl; Spiro Megremis; Ovais Mohammad; Mariann Neverovitch; Laurence O'Leary; Rod Parker; Siegfried Schmitt, Ph.D.; Osamu Shirokizawa; Stephen Spiegelberg, Ph.D.; and Norma Turner

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部分21世纪的清洁验证系列

ASTM已经发布了ASTM E3263修订版“药品生产设备和医疗器械残留目视检验鉴定标准实施规程”。为什么在2020版标准发布后短短两年就发布了修订版?

早在2018年4月，欧洲药品管理局(EMA)就其制定基于健康的接触限量指南发布了一份问答。1其中出现了两个新的问题和答案(q# 7和q# 8)，这两个问题和答案直接适用于视觉检查在清洁中的使用。在这两个问答中，实施视觉检查作为清洁验证可用工具之一的监管要求现在已经相当明确，现在所需要的只是关于如何实施满足这些标准的清洁程序的详细指导。

2019年3月，ASTM E55制药和生物制药产品制造委员会成员和ASTM F04医疗和外科材料和设备委员会成员合作编写了新的视觉检查标准指南，并于2020年12月出版了ASTM E3263-20。2

ASTM E3263-20的部分目的是为建立合格的视觉检测程序提供必要的指导，以符合这些新澄清的法规期望。一篇详细介绍该标准的文章同时发表于药品网上，生物过程在网上,而且医疗设备在线3.这些文章是在涉及药品和医疗设备清洗的社交媒体讨论组中公布的。在公布这些文章后不久，药品和保健产品监管机构(MHRA)的前检查员联系了文章作者团队，以获得该标准的副本，这是由ASTM高兴地提供的。在他的审查之后，前MHRA检查员询问该小组是否有可能做出一些修改，使标准更容易被药物检查合作计划(PIC/S)所接受，该计划最近采用了欧洲药品管理局(EMA)关于基于健康的暴露限量的问答。4

E55/F04联合清洁小组立即在ASTM网站上启动了一个新的工作项目，并在前MHRA检查员的参与下恢复了他们的每周会议，以修订ASTM E3263，并增加了一名世卫组织检查员和三名FDA代表。参加ASTM E3263修订的完整团队如表1所示。

该修订版在ASTM中进行了投票，并获得批准，现在可在ASTM网站(https://www.astm.org/e3263-22.html)上获得。而不是这篇文章的其余部分完整的我们总结了新修订的E3263标准，重点介绍了其与2020年标准相比的更新。

ASTM E3263修订范围

E3263提供了统计上有效的程序，用于确定药品生产设备表面和医疗器械残留物的视觉检测限度和检查员的资格。

E3263适用于:

  • 药品，包括有效药物成分;剂型;还有非处方药，兽药，生物制剂和临床用品。这一做法也被理解为适用于其他保健、化妆品和消费产品。
  • 化学残留物，包括降解剂、中间体、清洗剂、加工助剂、机加工油等，它们可能残留在制造设备表面或经过所有制造步骤(包括清洗)的医疗设备上。
  • 设备及装置已通过质量风险管理程序和可接受的危害分析进行验证，具有可重复和验证的清洗验证过程，并且已通过合格的可视检查，可依赖于确定HBEL所证明的残留限度下的设备清洁度。

ASTM E3263的意义和使用

E3263的意义和用途是专门为药品生产设备和医疗器械上的残留物目视检验的鉴定提供说明。它提供了以下方面的指导:

  1. 应用指南E3106中介绍的基于科学、基于风险和基于统计的概念和原则的方法5和E32196
  2. 根据21 CFR 211.67(b)对设备清洁度进行(目视)检查的方法7并符合FDA工艺验证指南生命周期方法8
  3. 一种根据欧洲药品管理局(EMA)附件15对设备清洁度进行视觉检查的方法9
  4. 根据EMA问答指南(Q&A #7和Q&A #8)对设备清洁度进行视觉检查(和视觉阈值)的方法3.
  5. 第4条所述的目视检查应该只在有适当安全裕度的情况下使用吗可见残留限量(VRL)和最大安全表面残留(MSSR)之间的差异，以及VRL的鲁棒可检测性。
  6. 应用ICH Q9中介绍的基于风险的原则的方法10因此，清洁验证的努力程度、正式程度和文档记录也将与风险水平相称
  7. 一种放行制造设备和制造的医疗器械或清洁度的方法，该方法与美国FDA关于其过程分析技术计划的指南兼容11

E3263标准操作指南

E3263的程序部分包含六个主要元素的指导。第一部分讨论了为了实施可视化检查程序必须满足什么初始标准。

1.建立视觉检验鉴定程序的初步标准：

在考虑视觉检查(VI)程序之前，需要满足四个标准，这些标准直接来自EMA指南。3.

  1. 选择用于VI评估的化合物/产品/残留物应具有可接受的危害水平，其基础是由合格专家得出的hbel。
  2. 如果在放行设备时使用目测，且没有额外的分析测试，则所选化合物/产品/残留物的清洗过程应经过验证，且不会对患者安全产生任何重大影响。
  3. 应评估化合物/产品的危害水平和清洗过程的可接受性，以使用风险管理工具(如shirrokizawa矩阵)确定可接受性12．
  4. 为这些化合物/产品/残留物收集的VI数据应证明，在HBEL认可的残留限度下，VI可用于确定设备的清洁度。

如果最初的四个标准可以满足，那么在建立VI程序时还需要满足六个标准。

  1. MSSR的计算-必须首先计算所有待检查设备的mssr，因为有必要确定目测检查必须检测到的最低残留水平。MSSR，以每表面积的质量单位表示(例如μg/cm)2)，使用以下公式计算(来自ASTM E31065)：

MSSR =MSC

运输安全管理局

地点:

MSC =最大安全结转

(共用设备或医疗设备的)总表面积

  1. 为资格鉴定研究选择表面-本标准详细说明了在选择视觉检查研究的建筑材料时所采取的步骤。
  2. 为鉴定研究选择产品/化合物-本标准详细说明了选择用于目视检查研究的化合物/产品(如原料药、清洗剂、机加工油等)时所采取的步骤。
  3. 代理表面或设备的制备-本标准详细说明了如何准备视觉检查研究中使用的替代表面(例如，优惠券、设备部件、医疗器械等)。
  4. 代理表面存储和处理-这个标准详细说明了代理人的表面应该如何处理。
  5. 观看(灯光)条件-本标准详细说明了进行视觉检查研究时的照明要求。

2.检验员培训-本节讨论如何培训操作员/QA检验员进行目视检查并保持其合格状态。

3.视觉残留限量(VRL)的测定-本节讨论如何识别所有经过培训的操作员/QA检验员在加标优惠券研究中最可能看到的产品/化合物的最低加标残留水平(视觉阈值)。这一加标残留水平(目视阈值)应作为检验员资格研究的起点。在使用少量检查员(N<5)的研究中确定VRL的情况下，VRL可能在统计上不合理。Ovais Mohammad开发了一种使用逻辑回归分析(图1)来设置科学和统计上合理的VRL的方法，以提供有意义的VRL确定。13

4.使用属性一致性分析检验人员资格-本节讨论如何通过将检查结果分析为属性/二进制数据(即干净/脏)来建立一个视觉检查研究，以确定任意数量的操作员/QA检查员。

5.接受清洁验证的VRL-本节讨论如何通过使用视觉检测指数(VDI)与MSSR进行比较，确定视觉检测是否适合使用。14E3263的一个重要变化是增加了VRL应该至少比MSSR低10倍的要求，使VDI为-1。

6.文档和生命周期风险管理-本节讨论建立目视检查程序所需的关键文件。例如，这包括视察员的初步资格报告、视察员的培训记录等。

7.目视检验鉴定中的数据完整性-这一新章节增加了确保数据完整性的要求和收集、处理和存储资质数据的建议。

总结

而EMA的问答#7和#8，1该标准于2018年发布，可能对许多业内人士来说是一个惊喜，它们的加入是为了允许那些被发现产品风险低的公司(基于他们的hbel和开发良好并成功验证的清洁程序)在产品更换时使用视觉检查。

与此同时，在没有任何质量风险管理程序，没有任何充分的理由，或没有操作员/质量保证检验员的任何资格的情况下，通过简单地停止拭子/冲洗测试，仅在设备放行时进行目视检查已成为多年来的行业习惯。这些都是不可接受的做法，将不可避免地导致监管行动，给这些公司带来巨大的成本和声誉损害。实施E3263修订本中描述的程序可以防止这种情况。然而，E3263不能完全独立于ASTM E3106和E3219标准实施，必须与这些指南协调。

目视检查独自一人将最有可能在多用途设备的清洁过程验证中用于新的低风险产品。至少在最初阶段，这需要事先对清洗过程进行令人满意的验证研究。以下描述的六步质量风险管理流程是实施目视检查的合适程序。

  1. 新产品的HBEL必须由合格的专家得出，并与现有产品组合的HBEL进行比较。推荐的方法是使用毒性量表。15如果危险(毒性)水平是可接受的，产品可以转到步骤2。
  2. 应计算新产品的hbel衍生的清洗(拭子)限制，与设备的现有清洗数据进行比较，并计算清洗过程的潜在过程能力评分(Cpu评分)。16如果Cpu Score是可接受的，产品可以移动到步骤3。
  3. 测量新产品的“可清洁性”，并与现有的“最难清洁”产品进行比较。17如果新产品的可清洁性是可以接受的，产品可以移动到步骤4。
  4. 应确定新产品的视觉检测限(视觉阈值)，并计算VDI。14如果VDI合格，目视检查独自一人可能是合理的。
  5. 所有操作员/QA检验员都有资格目测新产品。
  6. 每批新产品清洗后，应对(拆解后的)设备表面进行100%目视检查并记录。

我们相信新的E3263标准提供了科学、风险和基于统计的指导和工具，为公司在符合EMA Q&A #7和Q&A #8中公布的标准的QRM计划中实施视觉检查提供了必要的指导和工具。一项案例研究和对其元数据的分析已经发表。18、19

然而，应该理解的是，监管机构不太可能接受视觉检查独自一人对于清洁验证，除非制造商有特殊的理由(例如非常低危害的产品)，并且仍然可能期望在清洁性能确认阶段进行一些分析测试以确认可接受的清洁。什么地方最可能使用目视检查独自一人在多用途设备上对新的低风险产品进行后续清洗工艺验证(验证)时，先前已经对清洗工艺进行了令人满意的验证研究。修订后的ASTM E3263完全符合这一观点。

在这个方向上更进一步，PIC/S20.现已声明:

“…spike研究应该确定最有效成分可见的浓度。”

这表明，这些卫生机构期望看到视觉检查作为半定量工具被更频繁地使用，并对其使用提出了要求。这种专门针对活性成分(api)的声明导致一些制造商设置目测和相关培训活动，只关注活性成分。然而，任何在风险(危害)识别步骤中被识别为危害并在风险分析步骤中被发现为危险的化合物可能需要包括在视觉检查资格和培训计划中。对于医疗器械制造来说尤其如此，因为清洁剂或加工助剂可能是被确定为高风险的化合物，而不是原料药。21日,22日

同行评审

作者要感谢Joel Bercu博士，Sarra Boujelben;加布里埃拉·克鲁兹博士;马洛里德根那罗;Andreas Flueckiger，医学博士;Ioanna-Maria Gerostathi;Ioana Gheorghiev，医学博士;弘扬李;感谢Ajay Kumar Raghuwanshi审阅本文，并提供了富有洞察力的评论和有用的建议。

参考文献

  1. 欧洲药品管理局，关于在生产中实施基于风险的交叉污染预防的问题和回答而且关于设定基于健康的接触限度，用于在共享设施中生产不同药品的风险识别的指南EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018, 2018年4月19日。
  2. 美国测试与材料学会E3263-20药品生产设备和医疗器械残留物目视检验的鉴定标准实施规程www.astm.org。
  3. 沃尔什，安德鲁，拉尔夫·巴西尔，Stéphane表姐，玛丽安·内沃维奇，穆罕默德·奥维斯和雪泽治治，ASTM E3263-20:药品生产设备和医疗设备残留物目视检验的资格确认标准实施规程医药在线2021年1月
  4. 药品检验公约:药品检验合作计划PI 053-1 2020年6月1日关于在生产中实施基于风险的交叉污染预防的问题和回答而且关于制定基于健康的接触限度，用于在共享设施中生产不同药品的风险识别的准则;https://picscheme.org/docview/1948
  5. 美国测试与材料学会E3106-18e1基于科学和风险的清洁工艺开发和验证标准指南www.astm.org。
  6. 美国测试与材料学会E3219-20基于健康的接触限值推导标准指南www.astm.org。
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  11. FDA行业指南:PAT -创新药物开发、制造和质量保证的框架2004年9月，美国食品和药物管理局(FDA)， www.fda.gov。
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  14. 沃尔什，安德鲁，托马斯·奥特曼，阿尔弗雷多·坎霍托，伊斯特·洛夫辛·巴尔，大卫·g·多兰，玛丽安·内沃维奇，穆罕默德·奥维斯，Osamu Shirokizawa和凯利·沃尔德伦。共享设施中化合物结转可检测性评估的mssr衍生量表医药在线2017年12月
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